면역 이야기
면역 억제제로서의 항체
작성자 닥터코리아 조회수 5541
(1) 항림프구 항체와 항가슴샘세포 항체
장기이식 후 치료목적으로 사용하기 위하여 이종 항림프구 글로불린(anti-lymphocyte globulin : ALG), 항가슴샘세포 글로불린(antithymocyte globulin : ATG), 단클론 항체가 임상적으로 사용되고 있다.
항혈청은 사람 림프구를 큰 동물에 면역하여 얻거나 단클론 항체 생성을 통하여 얻는다. 항 림프구 항체는 작고 오래 살며 혈액과 림프액을 순환하는 말초 림프구에 우선적으로 작용한다. 연속하여 투여하면 림프 소포 주변에서 나온 "가슴샘 유래"림프구도 제거된다.
항 림프구 항체는 T 세포 표면에 결합하여 다양한 기전으로 면역 저하를 초래한다. 항체 결합된 세포는 간장에서 옵소닌화되고 탐식된다. 비장에서는 다클론성 항체가 혈청 보체를 활성화하여 보체 매개 세포독성이 일어나기도 하고, 항체매개 세포독성도 일어날 수 있다. 세포 융해와 더불어 항체는 림프구 기능에 관여하는 표면 분자의 표현을 변화시켜서 면역기능을 방해하기도 한다.
이러한 현상은 특히 CD3-TCR 분자복합체에 대한 항체에서 분명하게 나타나서 이 항체는 T 세포를 주로 파괴하여 체액성 면역보다는 지연형 과민반응이나 세포성 면역장애를 유발한다.
더욱이 항체는 다클론성이거나 단클론성이거나 간에 면역반응에 방향을 주는 가장 특이적인 방법이기 때문에 장기이식 치료에 결정적인 역할을 할 수 있다.
면역세포의 특정 아군에 대한 단클론 항체를 투여하여 치료의 특이성을 높이고 이러한 방법은 자가면역질환 치료에도 적용될 수 있다. 이식된 장기를 유지하는데 있어서 ALG와 단클론 항체는 면역억제제로 사용될 수 있으며 초기 거부반응 치료와 스테로이드 치료에 반응하지 않는 거부반응 치료에 이용된다.
신장 등 장기 이식 후에는 ALG를 초기에는 매일, 후기에는 줄여서 근육내 주사한다. ALG는 azathioprine이나 프레드니손과 함께 투여하기 때문에 ALG 단독의 효과를 알기는 어렵다.
Cyclosporine은 신장이식 후에 신독성을 일으킬 수 있기 때문에 초기에는 cyclosporine을 사용하지 않고 ALG나 단클론 항체를 투여하는 것을 권장하고 있다.
ALG는 다른 면역억제제의 용량을 줄여주고 사체의 신장이나 혈연이 아닌 사람에게서 신장 이식을 받은 경우 효과적이었다. 골수이식 환자에서도 일부 성공적으로 사용되는데 골수를 이식받기 7-10일전에 다량의 ALG를 투여한다. 남아있는 ALG는 골수 공여자의 T세포를 파괴하여 이식편대 숙주 병을 억제한다.
ALG의 부작용은 대부분 이종혈청에 있는 이종 단백 때문에 유발되며 주사부위에 국소 통증과 홍반이 생긴다. 체액성 면역은 정상이이서 이종 IgG에 대한 항체가 생성되기 때문이다. 마우스에서 생성한 단클론 항체에 대해서도 마찬가지이다. 마우스 항체에 대한 항체가 생성되어 투여한 마우스 항체를 급감시킨다.
이러한 이유 때문에 사람 대 사람 세포 융합에 관한 연구에 관심이 모이고 분자 생물학적 방법으로 마우스 항체의 "humanizatio"을 시도하는데 인간화 항체는 마우스 항체의 항원 결합부위만 사람 면역 글로불린에 끼워 넣어 만든다.
이와 같이 융합된 항체는 사람에게 투여한 경우 마우스 항체보다 면역원성이 약하다.
현재는 사람 면역글로불린 유전자 정보를 이용하여 유전자 재조합을 통하여 완전히 사람 유래의 단클론 항체를 생성하는 것도 가능하다.
ALG에 대한 아나필락시스와 혈청병이 일어나기도 한다. 말 ALG와 숙주 항체가 면역복합체를 형성하여 이식된 신장이 사구체에 침착하기도 한다. 더 심한 것은 ALG 주사부위인 엉덩이에 조직구성 림프종이 발생하는 것이다. 림프종 뿐 아니라 다른 종양의 빈도도 장기 생존자에서 2%까지 증가한다.
이는 종양 바이러스나 변형된 세포에 대한 정상적인 방어기능이 억제되기 때문이다. 특히 림프종이 증가하는 것은 만성 면역억제와 더불어 계속하여 소량의 림프구가 증식하기 때문이다.
ALG와 ATG의 투여는 T 세포의 특정 아군만 파괴하고 무한정 공급 가능하기 때문에 상당히 이용 가능성이 많은 제제이다.
현재 연구가 되고 있는 항체는 CD3-TCR, IL-2 수용기, CD4 분자, 림포카인에 대한 항체이다.
마우스 단클론 항체인 OKT3은 사람 가슴샘 세포나 성숙한 T 세포의 CD3 분자에 대한 것인데 신장이식 거부 반응 때 유용하다. 시험관내에서 OKT3는 세포 독성 T 세포의 기능을 억제하고 다른 T 세포의 기능 유발을 억제한다. 사체신 이식 환자에서 OKT3를 소량의 스테로이드나 다른 면역억제제와 투여하면 일반적인 스테로이드 요법에 비하여 급성 거부반응 치료에 효과적이었다. 스테로이트 요법에서 1년 생존율이 45%인데 반하여 OKT3을 투여하면 62%까지 증가한다. OKT3는 상품화되어 있다.
IL-2수용기 알파쇄에 대한 랫트 항체를 ATG와 비교한 결과 장기 생존율은 차이가 없었다. Ricin을 결합시킨 마우스 단클론 항체(xomen H-65)는 동종 골수이식 후 이식편대 숙주 병을 치료하는데 무척 효과적이다.
(2) 면역글로불린 정맥투여
사람의 다클론성 면역글로불린을 정맥 투여하는 방법으로서 수 천명의 건강인에서 분리한 면역글로불린을 이용하며 특정 표적 항원을 대상으로 하지는 않고 환자의 면역반응 체계를 정상화하는데 목적이 있다.
IGIV는 다량(2g/kg)으로 천식에서 자가 면역 질환까지 다양하게 효과를 나타낸다.
가와사키병에서는 전신염증과 관상 동맥류를 예방하는 효과적인 치료법이다.
아급성 전신성 홍반성 낭창과 특발성 혈소판 감소증자반증에도 효과적이다.
작용기전은 보조 T 세포의 감소와 억제 세포의 증가, 자연적인 면역글로불린 생성의 저하, 이디오타입-항이디오타입 반응의 조정으로 들 수 있으나 확인된 것은 아니다. 비록 정확한 작용기전이 알려지지는 않았으나 임상적으로는 질병에 따라 분명하게 효과가 있다.
(3) Rho(D) Immune Globulin Micro-Dose
면역 약리 분야에서 몹시 중요한 진전은 신생아의 Rh 용혈성 질환을 예방하는 것이다. 그 원리는 항원 노출과 동시에 그 항원에 대한 특이 항체를 투여하면 일차 항체 생성이 억제되는 것이다.
Rho(D) 면역글로불린은 적혈구의 Rho(D) 항원에 대한 IgG가 15%로 농축된 면역글로불린이다. Rho(D) 양성이나 Du 양성 아기를 출산할 때 아기의 적혈구가 모체의 혈류로 들어가서 Rh 음성 모체가 감작된다. 유산이나 자궁외 임신에 의해서도 감작될 수 있다. 그 다음 임신 제 3기에 Rh 양성 세포에 대한 항체가 태반을 통과하여 태아에게 태아적 모구증을 일으키거나 신생아에서 용혈성 질병을 일으킨다. Rho(D) 양성 아기를 첫 번째 출산한지 72시간 내에 Rho(D)에 대한 항체를 모체에 투여하면 모체에서 Rho(D)에 대한 항체 생성이 억제된다. 그리고 이후에 Rho(D) 양성 아기를 임신하더라도 용혈성 질병이 일어나지 않는다. 이 예방법은 모체가 반드시 Rho(D) 및 Du 항원에 음성이어야 하며 Rho(D)에 대하여 감작되지 않은 상태에서 실시되어야 한다.
(주의 : Rho(D)에 대한 면역글로불린은 반드시 모체에만 투여하여야 하며 태아에게 절대 투여하지 않아야 한다. )
Rho(D)에 대한 면역글로불린은 2mL을 근육내 주사한다.
부작용은 흔하지 않고 주사 부위의 국소적인 불쾌감, 일시적인 체온 상승이 있다. 특정 항체에 의하여 면역저하가 일어나는 기전은 외부 항원을 항체가 결합하여 즉시 제거하는 기전과 아울러 되먹이기 면역저하에 기인한다. 항체가 되먹이기 면역저하를 유발할 때는 대식세포, T 세포, B 세포가 관여한다.
장기이식 후 치료목적으로 사용하기 위하여 이종 항림프구 글로불린(anti-lymphocyte globulin : ALG), 항가슴샘세포 글로불린(antithymocyte globulin : ATG), 단클론 항체가 임상적으로 사용되고 있다.
항혈청은 사람 림프구를 큰 동물에 면역하여 얻거나 단클론 항체 생성을 통하여 얻는다. 항 림프구 항체는 작고 오래 살며 혈액과 림프액을 순환하는 말초 림프구에 우선적으로 작용한다. 연속하여 투여하면 림프 소포 주변에서 나온 "가슴샘 유래"림프구도 제거된다.
항 림프구 항체는 T 세포 표면에 결합하여 다양한 기전으로 면역 저하를 초래한다. 항체 결합된 세포는 간장에서 옵소닌화되고 탐식된다. 비장에서는 다클론성 항체가 혈청 보체를 활성화하여 보체 매개 세포독성이 일어나기도 하고, 항체매개 세포독성도 일어날 수 있다. 세포 융해와 더불어 항체는 림프구 기능에 관여하는 표면 분자의 표현을 변화시켜서 면역기능을 방해하기도 한다.
이러한 현상은 특히 CD3-TCR 분자복합체에 대한 항체에서 분명하게 나타나서 이 항체는 T 세포를 주로 파괴하여 체액성 면역보다는 지연형 과민반응이나 세포성 면역장애를 유발한다.
더욱이 항체는 다클론성이거나 단클론성이거나 간에 면역반응에 방향을 주는 가장 특이적인 방법이기 때문에 장기이식 치료에 결정적인 역할을 할 수 있다.
면역세포의 특정 아군에 대한 단클론 항체를 투여하여 치료의 특이성을 높이고 이러한 방법은 자가면역질환 치료에도 적용될 수 있다. 이식된 장기를 유지하는데 있어서 ALG와 단클론 항체는 면역억제제로 사용될 수 있으며 초기 거부반응 치료와 스테로이드 치료에 반응하지 않는 거부반응 치료에 이용된다.
신장 등 장기 이식 후에는 ALG를 초기에는 매일, 후기에는 줄여서 근육내 주사한다. ALG는 azathioprine이나 프레드니손과 함께 투여하기 때문에 ALG 단독의 효과를 알기는 어렵다.
Cyclosporine은 신장이식 후에 신독성을 일으킬 수 있기 때문에 초기에는 cyclosporine을 사용하지 않고 ALG나 단클론 항체를 투여하는 것을 권장하고 있다.
ALG는 다른 면역억제제의 용량을 줄여주고 사체의 신장이나 혈연이 아닌 사람에게서 신장 이식을 받은 경우 효과적이었다. 골수이식 환자에서도 일부 성공적으로 사용되는데 골수를 이식받기 7-10일전에 다량의 ALG를 투여한다. 남아있는 ALG는 골수 공여자의 T세포를 파괴하여 이식편대 숙주 병을 억제한다.
ALG의 부작용은 대부분 이종혈청에 있는 이종 단백 때문에 유발되며 주사부위에 국소 통증과 홍반이 생긴다. 체액성 면역은 정상이이서 이종 IgG에 대한 항체가 생성되기 때문이다. 마우스에서 생성한 단클론 항체에 대해서도 마찬가지이다. 마우스 항체에 대한 항체가 생성되어 투여한 마우스 항체를 급감시킨다.
이러한 이유 때문에 사람 대 사람 세포 융합에 관한 연구에 관심이 모이고 분자 생물학적 방법으로 마우스 항체의 "humanizatio"을 시도하는데 인간화 항체는 마우스 항체의 항원 결합부위만 사람 면역 글로불린에 끼워 넣어 만든다.
이와 같이 융합된 항체는 사람에게 투여한 경우 마우스 항체보다 면역원성이 약하다.
현재는 사람 면역글로불린 유전자 정보를 이용하여 유전자 재조합을 통하여 완전히 사람 유래의 단클론 항체를 생성하는 것도 가능하다.
ALG에 대한 아나필락시스와 혈청병이 일어나기도 한다. 말 ALG와 숙주 항체가 면역복합체를 형성하여 이식된 신장이 사구체에 침착하기도 한다. 더 심한 것은 ALG 주사부위인 엉덩이에 조직구성 림프종이 발생하는 것이다. 림프종 뿐 아니라 다른 종양의 빈도도 장기 생존자에서 2%까지 증가한다.
이는 종양 바이러스나 변형된 세포에 대한 정상적인 방어기능이 억제되기 때문이다. 특히 림프종이 증가하는 것은 만성 면역억제와 더불어 계속하여 소량의 림프구가 증식하기 때문이다.
ALG와 ATG의 투여는 T 세포의 특정 아군만 파괴하고 무한정 공급 가능하기 때문에 상당히 이용 가능성이 많은 제제이다.
현재 연구가 되고 있는 항체는 CD3-TCR, IL-2 수용기, CD4 분자, 림포카인에 대한 항체이다.
마우스 단클론 항체인 OKT3은 사람 가슴샘 세포나 성숙한 T 세포의 CD3 분자에 대한 것인데 신장이식 거부 반응 때 유용하다. 시험관내에서 OKT3는 세포 독성 T 세포의 기능을 억제하고 다른 T 세포의 기능 유발을 억제한다. 사체신 이식 환자에서 OKT3를 소량의 스테로이드나 다른 면역억제제와 투여하면 일반적인 스테로이드 요법에 비하여 급성 거부반응 치료에 효과적이었다. 스테로이트 요법에서 1년 생존율이 45%인데 반하여 OKT3을 투여하면 62%까지 증가한다. OKT3는 상품화되어 있다.
IL-2수용기 알파쇄에 대한 랫트 항체를 ATG와 비교한 결과 장기 생존율은 차이가 없었다. Ricin을 결합시킨 마우스 단클론 항체(xomen H-65)는 동종 골수이식 후 이식편대 숙주 병을 치료하는데 무척 효과적이다.
(2) 면역글로불린 정맥투여
사람의 다클론성 면역글로불린을 정맥 투여하는 방법으로서 수 천명의 건강인에서 분리한 면역글로불린을 이용하며 특정 표적 항원을 대상으로 하지는 않고 환자의 면역반응 체계를 정상화하는데 목적이 있다.
IGIV는 다량(2g/kg)으로 천식에서 자가 면역 질환까지 다양하게 효과를 나타낸다.
가와사키병에서는 전신염증과 관상 동맥류를 예방하는 효과적인 치료법이다.
아급성 전신성 홍반성 낭창과 특발성 혈소판 감소증자반증에도 효과적이다.
작용기전은 보조 T 세포의 감소와 억제 세포의 증가, 자연적인 면역글로불린 생성의 저하, 이디오타입-항이디오타입 반응의 조정으로 들 수 있으나 확인된 것은 아니다. 비록 정확한 작용기전이 알려지지는 않았으나 임상적으로는 질병에 따라 분명하게 효과가 있다.
(3) Rho(D) Immune Globulin Micro-Dose
면역 약리 분야에서 몹시 중요한 진전은 신생아의 Rh 용혈성 질환을 예방하는 것이다. 그 원리는 항원 노출과 동시에 그 항원에 대한 특이 항체를 투여하면 일차 항체 생성이 억제되는 것이다.
Rho(D) 면역글로불린은 적혈구의 Rho(D) 항원에 대한 IgG가 15%로 농축된 면역글로불린이다. Rho(D) 양성이나 Du 양성 아기를 출산할 때 아기의 적혈구가 모체의 혈류로 들어가서 Rh 음성 모체가 감작된다. 유산이나 자궁외 임신에 의해서도 감작될 수 있다. 그 다음 임신 제 3기에 Rh 양성 세포에 대한 항체가 태반을 통과하여 태아에게 태아적 모구증을 일으키거나 신생아에서 용혈성 질병을 일으킨다. Rho(D) 양성 아기를 첫 번째 출산한지 72시간 내에 Rho(D)에 대한 항체를 모체에 투여하면 모체에서 Rho(D)에 대한 항체 생성이 억제된다. 그리고 이후에 Rho(D) 양성 아기를 임신하더라도 용혈성 질병이 일어나지 않는다. 이 예방법은 모체가 반드시 Rho(D) 및 Du 항원에 음성이어야 하며 Rho(D)에 대하여 감작되지 않은 상태에서 실시되어야 한다.
(주의 : Rho(D)에 대한 면역글로불린은 반드시 모체에만 투여하여야 하며 태아에게 절대 투여하지 않아야 한다. )
Rho(D)에 대한 면역글로불린은 2mL을 근육내 주사한다.
부작용은 흔하지 않고 주사 부위의 국소적인 불쾌감, 일시적인 체온 상승이 있다. 특정 항체에 의하여 면역저하가 일어나는 기전은 외부 항원을 항체가 결합하여 즉시 제거하는 기전과 아울러 되먹이기 면역저하에 기인한다. 항체가 되먹이기 면역저하를 유발할 때는 대식세포, T 세포, B 세포가 관여한다.
