DoctorKorea

항말라리아 약제

매년 전세계적으로 200만-300만명이 사망하는 질환이며, 점차 약제 내성 말라리아 원충이 증가하면서 치료나 예방이 어려워지고 있다.

항말라리아 약제는 구조와 작용 기전에 따라 구분하면 아래와 같다 (표1).

혈액내 분열체에 작용하는 약제들은 치료 목적으로 사용하고, 조직내 분열체에 작용하는 약제들이 재발을 막기 위해 사용하고, 생식모세포나 포자생식에 관여하는 약제들이 전파를 막는 부가 효과가 있다.

이들 약제 중에서 안전하면서 임상 연구에서 예방 효과가 증명된 약제들이 예방약으로 사용된다.

표1. 항말라리아 약제의 종류와 작용 기전

혈액내 분열체 /조직내 분열체/ 생식모세포/포자생식

4-aminoquinolines Chloroquine ++ - -
Amodiaquine ++ - -
4-quinolinemethnol Quinine ++ - -
Quinidine ++ - -
Mefloquine ++ - -
Phenanthrene Halofantrine ++ - -
methanol
Artemisinin Artemisinin ++ - +
Antimetabolites Proguanil + + (열대열) -
Pyrimethamine + - -
Sulfadoxine + - -
Dapsone + - -
Antibiotics Tetracycline + + -
8-aminoquinoline Primaquine - + +
WR238605 - + +
Atovaquone Atovaquone + - +(?)



이상의 약제를 숙주의 상태나 발생 지역의 내성에 따라 사용해야겠지만, 일반적으로 열대열 말라리아의 치료에는 quinine이나 artemisinin을 doxycycline, mefloquine, clindamycin과 함께 사용하고, 예방에는 mefloquine을 사용한다. 삼일열 말라리아의 치료에서는 chloroquine을 사용하고 열이 떨어진 후 primaquine을 사용한다.

Atovquone-proguanil, primaquine의 사용 용도가 넓어지고 있으나 아직 연구가 더 필요하다.

기타 약제

Tetracycline과 doxycycline

임상적 사용 : 열대열 말라리아나 삼일열 말라리아 모두에 치료 및 예방 효과가 있지만, 치료 시작 후 반응이 늦기 때문에 단독으로는 사용하지 않고 다른 약제 (artemisinine, quinine 등)와 같이 사용해야 한다. 예방에서는 시간이 관여하지 않기 때문에 사용할 수 있지만, 매일 복용해야 하는 불편함으로, mefloquine을 사용하지 못하는 사람이거나 mefloquine내성 지역을 갈 때 사용한다.

투여 방법 및 투여량 : 치료 목적으로는, tetracycline 250-500 mg을 6시간마다 사용하며, doxycycline은 100 mg을 하루 2번 7일간 사용한다. 예방 목적일 때에는 doxycycline을 100 mg 하루 한번 투여한다.


Primaquine
구조 및 성상 : 8-aminoquinoline
작용 기전 : 삼일열 말라리아와 난형 말라리아의 간에 있는 휴면체에 대해 살균 작용이 있으며, 모른 Plasmodium종의 gametocyte에 대해서도 살균 작용을 갖는다.

내성 : 다른 말라리아 치료제와는 달리 처음부터 치료 효과는 100%가 아니었고 특히 열대 지방에서 발생하는 삼일열 말라리아는 총량이 6 mg/kg가 되어야 치료가 되었다. 따라서 현재 하루에 15 mg씩 14일 사용한 후 재발한 예들은 엄밀한 의미에서 내성이라고 하기가 곤란하다. 국내 삼일열 말라리아에서 primaquine 투여 후 재발률은 2-3%이다. 내성 기전에 대해서는 잘 알려지지 않았다.

약물 동력학 : 경구 투여 후 흡수율은 75-100%이며 2-3시간 후 최고 농도에 도달한다. 간에서 carboxyprimaquine으로 대사된다. 반감기는 5 (4-10)시간이다.

임상적 적응증 : 삼일열과 난형 말라리아 치료 후 재발 방지를 위해 사용한다. 열대열 말라리아아 예방에도 효과가 증명되어 사용 가능하지만 다른 예방약에 비해서는 경험이 적다. Clindamycin과 함께 사용해서 P. carinii 폐렴의 치료에 사용한다.

부작용 및 안전성 : 위장관 부작용, methemoglobulinemia, 드물게 과립구감소가 생길 수 있다. 용혈성 빈형이 가장 치명적인 부작용이며, 열이 있거나 해열제와 함께 사용하면 심할 수 있어, 해열이 된 다음 투여하는 것이 원칙이며, G-6-PD결핍이 있는 환자에서 심하므로 투여 전에 검사가 권장된다. 사용 도중 배가 아프거나 창백해지거나 소변이 검게되면 중단해야 한다. 태반을 통과하기에 임신부에게는 사용하지 말아야 한다. 1세 이하 어린이에게도 사용하지 않는다.

투여 방법 및 투여량 : 국내를 포함하여 온대지방에서 발생하는 삼일열 말라리아의 재발 방지를 위해서는 primquine base 15 mg (소아는 0.3 mg/kg) (primaquine phosphate 26.3 mg)을 매일 14일간 투여한다. G-6-PD결핍이 있거나 의심되어 용혈성 빈혈의 위험이 있을 때에는 45 mg을 1주일마다 8주간 사용한다. 열대 지방, 특히 파푸아뉴기니에서 발생하는 삼일열 말라리아 재발 예방을 위해서는 30 mg을 14일간 투여한다. 열대열 말라리아나 chloroquine내성 삼일열 말라리아 예방을 위해서는 0.5 mg/kg (하루 30 mg)을 매일 투여한다. Chloroquine내성 삼일열 말라리아 치료 목적으로 사용할 때 halofantrine (24 mg/kg을 열대열 말라리아 치료하는 방식으로)이나 아니면 chloroquine과 primaquine (0.5 mg/kg을 매일 14일간 사용하고 다음 13일간은 격일로 사용 또는 1.0 mg/kg을 2일간 매일 사용하고 0.5 mg/kg을 한번 투여)을 사용한다.


Atovaquone
구조 및 성상: chlorophenyl cyclohexyl hydroxynaphthoquinone이다.

작용 기전 : 미토콘리아의 전하 전달을 억제하고, pyrimidine생성을 줄이며,미코콘드리아 막전하를 없애는 기전에 의해 열대열 말라리아 증식을 억제한다. Proguanil과 함께 사용할 때 proguanil 자체는 막전하에 영향을 주는 약제가 아니지만 atovaquone의 막전하를 없애는 작용을 증강시킨다. 즉proguanil은 이 경우 dihydrofolate reductase억제제가 아니고 biguanide로 작용하는 것이며, 이런 상승 작용은 열대열 말라라아 원충이 proguanil에 대해 내성이어도 얻을 수 있다.

내성: atovaquone 단독으로 사용했을 때 재발한 경우 내성이 보고되었다.

약물 동력학 : 경구 흡수율은 낮으며, 3000 mg을 투여했을 때 8시간 후 최고 혈중 농도에 도달하고 혈중 농도는 39 ug/mL였다. 반감기는 50-70시간으로 길며 모두 대변으로 배설되며, 간에서 대사되거나 신장으로 배설되지 않는다.

임상적 적응증 : proguanil과 함께 사용하여 상승 작용을 얻는다. 다약제 내성 열대열 말라리아의 경구 치료제로 경도에서 중등도 환자에게 사용한다. 열이 떨어지는 속도는 다른 항말라리아제와 비슷하거나 우수하고, 원충 제거속도는 더 느리다. Toxoplama gondii와 P. carinii에도 치료 효과가 있어, 경도에서 중등도 P. carinii감염증에 사용한다. 열대열 말라리아의 예방에도 90-100%의 예방 효과가 있다.

부작용 및 안전성 : 위장관 증상이나 두통이 있을 수 있지만 대체로 안전한 약제이다.

투여 방법 및 투여량 : proguanil과 복합제제로 Malaron (atovquone 250 mg과 proguanil 100 mg)으로 판매되며, 4정을 하루 1번 3일간 투여하여 치료한다. 예방 목적으로는 1정을 매일 투여한다. Atovaquone 단독 제제는 Mepron이라는 상품명으로 판매되며 국내에는 아직 없다.


Pyrimethamine항원충제 참조


기타 항말라리아제

(1) quinidine : 부정맥 치료제로 사용되기에 병원에서 쉽게 구할 수 있다는 장점이 있었으나, 현재는 정맥용 quinidine을 점차 사용되지 않고 있어 구하기가 어렵다. 중증 말라리아에서는 quinidine gluconate 10 mg/kg (base로 6.2 mg/kg)을 1시간에 걸쳐 정주하고 이후 지속 정주로 0.02 mg/kg/min을 투여한다. 정주 시에는 심전도를 자주 찍어 QT간격의 연장 여부를 보아야 한다. 경구 제제는 국내에서도 쉽게 구할 수 있으므로 경구 quinine 대신 사용할 수 있다. Quinidine sulfate 600 mg을 8시간마다 3-7일간 사용하며, 역시 doxycycline이나 pyrimethamine-sulfadoxine과 함께 사용한다.

(2) WR 238605 : primaquine과 같은 8-aminoquinoline계 항말라리아제이며, 삼일열이나 난형 말라리아의 재발 방지를 위해 사용한다. Primaquine에 비해 간의 휴면체에 대한 효과가 10배 강하며, 복용하기가 편하고 부작용이 적은 장점이 있다. Primaquine에 관용 또는 내성이 늘어 사용량이 많아지고, 열대열 말라리아 예방 목적으로 오래 사용할 경우 primaquine에 비해 여러 면에서 유리하다.

(3) clindamycin : 합병증이 없는 열대열 말라리아의 치료제이다. 20mg/kg/day를 3-7일간 사용한다. 작용이 느리기에 단독으로는 사용하지 않고 quinine이나 다른 항말라리아제와 함께 사용한다. 특히 바베시아의 치료제가 quinine과 clindamycin의 병용이므로, 바베시아와 열대열 말라리아가 구분이 되지 않을 때 도움이 된다.

(4) amodiaquine : 4-aminoquinoline 유도체이며, chloroquine내성 열대열 말라리아 치료제이나, 부작용 (무과립구증, 간염)이 심하므로 다른 약제를 사용하는 것이 좋다.

(5) benflumetol (lumefantrine): fluorene (2,3-benzindene) 유도체이며 다른 항말라리아제와는 교차 내성이 없으리라 생각한다. 경구 투여 후 최고혈중농도에 도달은 10시간이며 반감기는 4.5시간이지만 개인별 차이가 크다. 다약제 내성 열대열 말라리아 치료제이다. 다른 항말라리아제 [artemisinin과
함께 해서 CGP 56697 (Riamet)라고 하며 artemether와 lumefantrine이 20:120 mg으로 1:6의 비로 포함되었다]와 함께 사용하며, 치료 효과는 95-100%가량이며, 4정을 4번 복용하는 방법으로는 28일째 재발률이 20-40%으로 다른 치료 약제 (halofantrine, artesuate-mefloquine)에 비해 높아 4정의 6번 투여가 권장된다.

(6) pyronaridine : Mannich 기를 갖는 1-aza-acridine으로, 중국에서 1982년에 개발된 약제이다. 동물 실험에서 내성이 쉽게 유발되었고, 사람에서 분리한 말라리아 원충의 감수성 결과를 보면 chloroquine, quinine, amodiaquine, halofantrine에 내성이 있는 주는 pyronaridine에 대해서도 내성을 보여, 적어도 실험관적으로는 이들 약제와 교차 내성이 있다고 생각된다. 또한 타일랜드의 국경부에서 보고도, 1980년대에 비해 1990년대에는 치료 실패율이 37.5%로 높아져 점차 pyronaridine에 대해 내성인 경우가 많아지는 것으로 생각된다.

다약제내성 열대열 말라리아 치료제이며, 삼일열, 난형, 사일열 말라리아에도 치료 효과가 있다. 타일랜드에서 시행된 연구에서 보면 pyronaridine단독 치료는 12%의 재발률을 보인다. 부작용으로 위장관 장애, 어지럼, 두통, 일시적인 심전도 이상이 생길 수 있다.

경구, 근주, 정맥 투여가 가능하다. 경구로 투여할 때에는 pyronaridine 32 mg/kg을 3일에 걸쳐 투여한다. 다른 항말라리아제와 함께 사용하는 것이 좋다.

(7) dapsone : pyrimethamine과 함께 해서 열대열 말라리아의 예방에 사용한다 (상품명은 Maloprim이나 Deltaprim).

(8) azithromycin : 몇몇 연구에서 chloroquine내성 삼일열 말라리아와 열대열 말라리아의 예방에 효과를 보고하였고, 열대열 말라리아에 quinine과 함께 사용하여 치료 효과를 보고하였다. 바베시아에 대해서도 quinine과 함께 투여해서 치료 효과가 있다는 증례 보고가 있다.

(9) trimethoprim-sulfamethoxazole : 아프리카 어린이에서 열대열 말라리아가 생겼을 때 호흡기 증상이 흔하여 폐렴과 구별이 어려우며, trimethoprim-sulfamethoxazole을 폐렴 치료로 사용했더니 말라리아 환자에서도 치료 효과가 있었다는 보고가 있다.

(10) fluoroquinolone : Quinolone이 원래 quinine을 연구하다가 나온 물질인만큼 항말라리아력이 있을 가능성이 있으며, 면역이 있는 사람에서 50%정도의 치료 효과를 보인다. 한국 사람은 면역이 없으므로 치료 목적으로 사용하지 않는다.