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노인-알츠하이머병에 사용하는 약물

알츠하이머병(Alzheimer’s disease)은 기억력과 인지력의 장애가 지속적으로 진행하는 질환으로 이러한 변화에 대한 생화학적 결함은 아직까지 밝혀지지 않았지만 몇 가지 근거 및 가설이 있다.

신경원(neuron)의 lipoprotein 대사 과정에 이상이 있다는 근거도 있고, 콜린 아세틸 전이효소(choline acetyltransferase)와 콜린성 신경원의 활성이 감소된다는 근거도 있다. 또 뇌의 glutamate, dopamime, norepinephrine, serotonin 및 somatostatin 활성의 변화가 있다는 보고도 있다.

콜린성 신경원의 손실에 대한 근거가 있기 때문에 알츠하이머병의 치료는 cholinomimetic drugs가 주가 되어 왔다. Selegiline(L-deprenyl)은 acetylcholine을 대사시키는 MAO-B를 억제하여 그 효과를 나타낸다. 그러나 뇌혈관 확장제에 속하는 약물은 효과가 없다.


현재 glutamine AMPA 수용체에서 신경 접합부 활성을 촉진시키고, 신경 성장 인자로 작용하는 ampakine에 대해서도 연구중이다.


가장 광범위하게 연구되어진 약물은 지속성 cholinesterase inhibitor이고 무스카린 조절제인 tacrine(THA, tetrahydroaminoacridine)이다.

Tacrine은 중추 신경계로 잘 유입되는 경구용 활성 amine으로, physostigmine이 1~2시간 효과가 지속되는데 비해 tacrine은 6~8시간 정도 지속된다. Tacrine은 acetylcholinesterase와 butyrylcholinesterase를 둘 다 차단하여, M1과 M2 콜린 수용체에 억제 효과가 있다. 약한 니코틴 차단 작용이 있고, 콜린성 신경 말단에서 acetylcholine의 방출을 증가시킨다.

또한 MAO를 억제하고, GABA의 방출을 감소시키며, 신경 말단에서 dopamine과 norepinephrine, serotonin의 분비를 증가시킨다. NMDA, adenosine과 같은 다른 수용체, 칼륨 통로도 tacrine의 농도가 높아지면 영향을 받을 수 있다.


Tacrine은 광범위한 효과에도 불구하고 심각한 간독성을 유발할 수 있고, 오심, 구토와 같은 cholinomimetic 부작용을 일으킨다. 간독성이 심각하며 환자의 40~50%가 심하게 혈청 AST와 ALT가 상승하여 용량을 줄이거나 투약을 중지해야 한다. 또한 황달을 수반하는 간세포의 괴사도 보고되었다.


Tacrine보다 좀더 독성이 적은 약물로서 FDA는 최근 알츠하이머병의 치료를 위해 cholinesterase inhibitor인 donepezil의 사용을 승인하였다.

Physostigmine은 현재 임상 연구중이다.