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약물의 성질

약리학(Pharmacology)=

약, 즉 화학적 과정을 통해 생체계와 상호작용하여 생체 내 수용체와 결합하는 등의 반응을 거쳐 정상적인 생체 기능을 활성화하거나 억제하는 물질을 연구하는 학문

이러한 물질을 환자에게 일어나는 현상에 대한 치료, 질병의 진단, 예방에 응용하는 것이 medical pharmacology라 할 수 있다. 또한 이러한 화학 물질이 생체에 원치 않는 작용을 나타내는 물질(독약)을 연구하는 학문이 독성학으로 이 또한 약리학의 한 분야이다.

약은 화학적 작용을 통해 생체 기능을 활성화하거나 억제할 수 있는 모든 물질을 일컫는다. 대부분의 약물은 수용체(receptor)와 상호작용하여 그 기능을 나타낸다. 위의 정의에 따르면 생체 내인성 화학 물질-이를테면 호르몬-도 약이라 할 수 있다. 또한 독작용을 나타내는 물질도 약이라 할 수 있다. 독약은 식물이나 동물에서 유래하거나 중금속 등의 무기독약도 포함한다.

약은 여러 부위로 투여될 수 있고 투여된 약물은 작용부위로 수송되어 수용체와 화학적으로 상호작용한다. 따라서 약은 작용부위로 수송될 수 있어야 하고 수용체와 작용하기 위해 물리 화학적 성질 및 적당한 원자구성과 크기, 모양을 가져야 효능을 보일 수 있다. 또한 약은 적당한 시간동안 작용한 후 체내에서 배설되거나 불활성화되어야 한다.

약의 물리학적 성질은 투여 경로를 결정할 수 있다. 약은 상온에서 고체, 액체 및 기체로 존재할 수 있다. 따라서 이 성질이 정맥주사, 근육주사, 피하주사, 경구투여, 직장투여, 흡입, 경피투여 등의 여러 투여경로중에 하나를 선택할 때 중요한 인자가 된다. 약물의 해리도 또한 중요하다. 약물은 대개 약산성 또는 약알칼리성으로 생체 여러 구획에서 이온화도를 결정하여 흡수, 분포, 대사, 배설시 세포막을 투과하는 정도를 결정짓는다. 또한 대부분이 탄소를 포함한 유기화합물-단백질, 당, 지질-로 되어 있다. 물론 무기 물질인 경우도 있다.

약물의 분자량은 매우 다양할 수 있다. 그러나 대개 100에서 1,000사이에 들어간다. 물론 아주 작은 것 -Li는 분자량 7- 에서부터 아주 큰 분자량을 가진 약물 -alteplase,t-Pa는 분자량 59,050-도 있다. 이러한 분자량의 제한은 약물이 특정 수용체에만 결합하도록 선택성을 부여하고 또 적당히 생체막을 투과하도록 하는데 기인한다. 즉 원하는 작용만을 나타내기 위해서는 다양한 수용체들중 하나에만 결합할 수 있어야 하고 그러기 위해서는 약물의 모양 및 전하가 특이성을 가져야 한다. 이를 위해 분자량은 최소한 100 이상이어야 한다. 그러나 너무 분자량이 클 경우 투여부위에서 작용부위까지 도달하기 위해 거쳐야 하는 여러 생체막을 통과하기 어려워 지므로 1,000은 넘지 않는 것이 좋다. 위에서 언급한 alteplase는 작용부위인 혈관에 직접 정맥주사하는 이유도 이러한 까닭이다.

약물이 수용체와 결합할 때에는 크게 세 가지 화학적 결합을 한다. 공유결합(covalent bond), 정전기적 결합(electrostatic bond), 그리고 소수성 결합(hydrophobic bond)이 그것이다. 이러한 결합의 종류는 약물의 작용시간을 결정할 수 있다. 공유결합의 경우는 상당히 강한 결합으로 이 결합으로 수용체와 약물이 결합할 경우 거의 비가역적이다. 대표적인 예로 phenoxybenzamine과 alkylating agent 등을 들 수 있다. 특히 phenoxybenzamine의 경우 norepinephrine과 결합하는 알파 수용체에 공유결합하여 거의 해리되지 않는다. 따라서 원래의 norepinephrine이 결합하려면 이 약물과 결합하지 않은 새로운 수용체를 합성하든지 아니면 약물이 체내에서 배설되어야 하므로 작용시간이 길다.(약 48시간)

정전기적 결합은 아주 다양하고도 흔한 형태이다. 이는 수소결합 및 반데르발스 힘에 의한 결합, 양극 상호작용에 의한 결합 등을 모두 포함한다. 공유결합보다는 약한 결합이다. 소수성 결합은 매우 약하며 수용체 내벽과 약물간의 상호작용, 또는 지용성이 높은 약물과 세포막 기질과의 상호작용에 중요한 선택성을 보이기 때문이다. 일반적으로 약한 결합일수록 수용체에 대한 선택성이 높은데 이는 결합이 약함에도 불구하고 약물-수용체간 상호작용은 이루어져야 하므로 고도의 선택성을 가져야 하기 때문이다. 따라서 선택성이 높고 단기간의 작용을 기대할 때에는 수용체와 약한 결합을 하는 약물을, 한 번의 투여로 장기간의 작용을 기대할 때에는 공유결합처럼 반응성이 큰 약물을 선택함이 옳다.

화학적 결합 외에도 약의 모양 및 입체 이성질체도 결합 및 작용시간을 결정할 수 있다. 정확히 수용체와 맞물리는 모양의 약이 효능 면에서 적절하다. 또한 약물의 반 이상은 입체 이성질체를 같는다. 두 개의 비대칭 중심(asymmetric center)을 갖는 약물은 네 개의 이성질체를 갖고(2²) 이들 중 하나가 다른 이성체들보다 훨씬 수용체와 잘 결합할 수 있어 효과를 나타낸다. 예를 들면 methacholine의 우선성[S(+)]이성체는 좌선성[R(-)] 이성체보다 250배 더 효력이 크다. 또한 carvedilol은 하나의 비대칭 중심을 가지므로 두 개의 이성체를 갖는데(2¹) 이 약은 아드레날린 수용체에 작용한다. S(-)이성체는 베타 수용체를 차단하는 작용이 크고 R(+)는 그보다 100배 약하지만 두 이성체는 알파수용체에 대해서는 같은 효능을 보인다. ketamine도 (+) 이성체는 (-) 이성체보다는 효과가 크다. 또한 약물을 대사시키는 효소도 입체 이성체에 대한 선택성을 지니므로 한 이성체가 다른 이성체보다 더 잘 대사받기도 한다.


이러한 이성질체의 선택성에도 불구하고 임상적으로 이용되는 약물의 45%만이 한가지 이성질체로 되어 있고 나머지는 혼합물을 사용한다. 이는 활성이 있는 것만의 분리가 어렵기 때문으로 요즘에는 활성이 있는 이성체만을 사용하려는 노력이 계속되고 있다.


약물을 설계할 때에는 수용체의 성질을 고려함이 중요하다. 수용체에 따라 약물의 분자 구조를 예측하고 그 효과에 선택성을 부여함이 필수이다. 과거에는 이러한 약물의 설계는 무작위적으로 이루어졌으나 최근 수용체의 분리 및 3차구조의 파악으로 약물의 설계는 보다 합리적으로 이루어질 수 있게 되었다. 이에 따라 수용체에 대한 명명법도 그 체계를 잡아가고 있다.