약동학-약력학
약 수용체와 효능제 및 길항제
작성자 닥터코리아 조회수 6095
약 수용체와 효능제 및 길항제
약물은 체내에서 수용체, 효소, 핵산 등과 작용한다. 그중 수용체(receptor)란 세포 표면이나 세포 내에 있으면서 약물과 결합하여 약리작용을 매개하는 특이성이 있는 표적 거대 분자(specialized target macromolecule)을 의미한다. 약의 효과는 수용체와 약물간의 상호작용으로부터 시작되는 생화학적 반응에 의해 나타난다. 약력학적 과정은 이러한 수용체 단계에서의 약물의 작용을 주로 한다. 수용체의 연구는 많은 생물학적 조절기전을 설명할 수 있게 해 주어 신약개발가 약물 요법에도 그 가치가 있다.
수용체의 발견은 일단 반응을 나타내는 물질을 정제하여 약물의 구조와 활성의 관계를 알아내는 것부터 출발한다. 순수한 단백질의 정제로 크기와 subunit의 수 및 작용기전을 알 수 있다. 그다음 DNA 서열을 확인하여 순수한 수용체 단백 또는 수용체의 아미노산 서열에 근거하여 핵산에 대한 항체를 결합시키거나, DNA hybridization을 시켜보아 관심있는 것만을 골라낸다. 또한 단백의 신호 기능, 리간드 결합의 특이성으로 골라낼 수도 있다. 이것으로 수용체의 DNA 염기서열이 결정되면 이를 알려진 수용체의 서열과 비교하여 새로운 수용체를 발견할 수 있다. cDNA의 클로닝은 더 많은 정보를 얻을 수 있는데 이는 알려진 수용체와의 유사성을 찾아 그 작동원리를 알 수 있기 때문이다.
수용체는 약의 용량과 반응 사이에 정량적 관계를 결정한다. 약물-수용체 복합체의 수는 생물학적 반응과 비례한다. 이는 약물-수용체 복합체의 형성에 필요한 약물농도를 결정하고 약이 나타낼 수 있는 최대 효과를 결정할 수 있게 해준다. 그리고 수용체는 약물이 작용할 수 있는 선택성을 부여한다. 약의 분자량, 모양, 구조 등은 특정 수용체에만 결합할 수 있으므로 원하는 효과를 기대할 수 있게 해 준다. 또한 수용체는 효능제 또는 길항제의 형태의 약물을 설계할 수 있다,
최근들어 수용체가 많이 정제되고 발견되고 있다. 대부분의 수용체는 단백질로 거대분자이다. 이는 구조의 특이성을 제공하는데 도움을 준다. 수용체의 특징은 약물과 친화성을 갖고 표적 세포에 풍부하게 존재하고 있으며 화학적 신호전달을 하는 조절단백의 역할을 하기도 하며 치료를 할수 있는지 혹은 독작용을 나타내는지를 결정할 수 있다는 것이다.
약물과 수용체 사이의 효과는 약물-수용체 복합체의 수와 밀접한 관련이 있다. 용량이 적을 때에는 약물의 효과는 용량에 비례하나, 용량이 커짐에 따라 반응의 증가율은 감소하여 결국 용량이 증가해도 효과는 일정한 지점에 도달한다. 이 때 용량- 반응 곡선은 hyperbolic한 곡선을 그린다.
여기서 E는 농도 C에서 나타나는 효과이고 Emax는 약물에 의해 도달될 수 있는 최대 효과, EC50은 최대 효과의 50%를 나타내는 약물농도이다.
한편, 약물과 수용체가 결합할 때 일정한 친화성(affinity)을 갖는다.
이 때 약물이 결합하는 수용체 수(B)와 유리약물농도(C) 사이에는 다음과 같은 식이 성립한다.
Bmax는 유리 약물이 무한대 농도에서 약물과 결합한 수용체의 수이고 KD는 평형해리상수 k2/k1를 의미한다. 평형상태이므로 KD는 최고 결합의 50%를 나타내는 유리약물의 농도가 되고 친화성이 클수록 이 값은 낮아진다. 이 값은 EC50과 같을 수도 있고 다를 수도 있다.
약의 용량 혹은 농도를 대수좌표로하여 횡축에 두고 약효를 정규좌표로 종축에 나타낼 경우에는 sigmoidal 곡선이 형성된다. 농도를 대수좌표로 변환하는 것은 큰 의미가 있다기보다는 다양한 농도에서의 반응을 한 눈에 볼 수 있기 때문이다.
수용체가 효능제와 결합하면 먼저 수용체의 구조가 변한다. 수용체에의 점유와 약물 반응사이의 변환을 연관(coupling)이라고 하는데 이 효율은 수용체의 구조 변화와 관련이 있다. 즉 완전효능제가 부분적 효능제(partial agonist)보다 효율적으로 점유하고 있다.또한 이 효율이 높다는 것은 여분수용체와도 유관하다. 즉 여분이 있다는 것은 완전하게 점유하지 않고서도 반응을 나타냄을 의미한다. 예를 들어 catecholamine의 심근수축력은 베타 수용체가 90%정도 비가역적 길항제에 의해 점유되었을 때도 나타난다. 이는 심근에는 여분의 베타 수용체가 많이 존재함을 시사한다.
특정 효능제에 대한 감수성(EC50)은 수용체와 결합시 친화도(affinity, KD)와 수용체의 총 농도에 의해 영향을 받는다. 약물과 수용체와의 친화도는 주어진 유리약물농도에서 수용체의 점유율을 의미한다.
반응이 네 개의 수용체와 네 개의 효과기(effector)에 의해 일어날 수 있다고 하자. 수용체의 숫자에 여분이 없다고 할 때 KD의 농도와 같은 양의 약물농도에서는 수용체의 점유율이 50%이 되므로 네 개중 두 개가 활성화된다. 따라서 최대 효과의 반이 활성화된다. 만일 수용체의 수가 40개가 된다면 두 개를 활성화시키는 것은 KD보다 훨씬 낮은 농도에서 가능하다. 즉 수용체 농도가 변하면 여분수용체에 의해 감수성이 변함을 의미한다.
길항제(antagonist)는 상경적 길항제(competative antagonist)와 비가역적 길항제(irreversible antagonist)로 나눌 수 있다, 상경적 길항제는 일정한 효능제의 농도 하에 길항제의 농도가 증가함에 따라 효능제의 효과가 점진적으로 억제되나 효능제의 농도가 충분히 높으면 주어진 농도의 길항제는 작용하지 않는 경우이다. 따라서 길항제 농도가 일정하다면 효능제의 Emax는 변하지 않는다. 앞에서 언급한 효능제 농도의 대수좌표 대 반응으로 표시한 sigmoidal 곡선으로 표시할 때 상경적 길항제의 존재시에는 최대 효과는 그대로이면서 곡선은 오른쪽으로 이동한다.
두 곡선에서 길항제가 없을 때의 ED50을 나타내는 효능제 농도를 D1, 상경적 길항제의 존재(농도 A)시 EC50을 나타내는 효능제 농도를 D2라 하면 이 두 용량비는 해리상수 KA와 다음과 같은 식으로 나타낼 수 있다.(Schild equation0
이 때 이 용량비가 2일 때 [A]와 KA는 같다. 또한 (용량비-1)의 대수좌표를 세로축으로 하고 pA를 가로축으로 할 때 생기는 일차직선의 기울기가 -1일 때를 상경적 길항제라 한다. (예-propranolol. 생리학적 농도의 norepinephrine의 수용체 결합은 차단할 수 있으나 여러 요인에 의해 norepinephrine의 농도가 증가하면 이를 차단하지 못한다.)
비가역적 길항제는 상경적이 아니라 수용체에 대한 친화성이 아주 높아서 효능제는 결합할 수 없거나 여분수용체와만 결합할 수 있는 경우이다. 따라서 길항제가 없을 때의 sigmoidal 곡선과 비교시 좌우 이동은 없으나 Emax는 감소한다.비가역적 길항제는 그 작용시간이 긴 편이며 수용체 분자의 대사 속도에 좌우된다. (예-phenoxybenzamine. pheochromocytoma시 catecholamine의 과다 유리의 치료시 수용체와 비가역적 공유결합을 형성하므로 이 종양에 의한 고혈압의 치료에 사용한다)
효능제는 또한 완전효능제(full agonist)와 부분효능제(partial agonist)로 나눌 수 있다. 완전 효능제는 수용체가 완전히 점유되면 최대반응을 나타내지만 부분효능제는 완전하게 점유되었을 지라도 최대 반응을 나타내지 못한다. (예-pindolol과 acebutolol. 베타 수용체에 결합하여 활성화하지만 catecholamine 만큼의 효능을 나타내지 못한다. 고혈압 치료시 나타나는 원치 않는 효과를 줄일 때 사용된다.)
길항작용중에는 수용체와는 관계없이 한 약물이 다른 약물을 불활성화하는 화학적 길항작용(예- protamine이 heparin의 작용을 억제)과 내인성으로 조절되는 생리적 길항작용(예- glucagon과 insulin) 도 있어서 질병의 치료에 적절히 이용되고 있다.
약물은 체내에서 수용체, 효소, 핵산 등과 작용한다. 그중 수용체(receptor)란 세포 표면이나 세포 내에 있으면서 약물과 결합하여 약리작용을 매개하는 특이성이 있는 표적 거대 분자(specialized target macromolecule)을 의미한다. 약의 효과는 수용체와 약물간의 상호작용으로부터 시작되는 생화학적 반응에 의해 나타난다. 약력학적 과정은 이러한 수용체 단계에서의 약물의 작용을 주로 한다. 수용체의 연구는 많은 생물학적 조절기전을 설명할 수 있게 해 주어 신약개발가 약물 요법에도 그 가치가 있다.
수용체의 발견은 일단 반응을 나타내는 물질을 정제하여 약물의 구조와 활성의 관계를 알아내는 것부터 출발한다. 순수한 단백질의 정제로 크기와 subunit의 수 및 작용기전을 알 수 있다. 그다음 DNA 서열을 확인하여 순수한 수용체 단백 또는 수용체의 아미노산 서열에 근거하여 핵산에 대한 항체를 결합시키거나, DNA hybridization을 시켜보아 관심있는 것만을 골라낸다. 또한 단백의 신호 기능, 리간드 결합의 특이성으로 골라낼 수도 있다. 이것으로 수용체의 DNA 염기서열이 결정되면 이를 알려진 수용체의 서열과 비교하여 새로운 수용체를 발견할 수 있다. cDNA의 클로닝은 더 많은 정보를 얻을 수 있는데 이는 알려진 수용체와의 유사성을 찾아 그 작동원리를 알 수 있기 때문이다.
수용체는 약의 용량과 반응 사이에 정량적 관계를 결정한다. 약물-수용체 복합체의 수는 생물학적 반응과 비례한다. 이는 약물-수용체 복합체의 형성에 필요한 약물농도를 결정하고 약이 나타낼 수 있는 최대 효과를 결정할 수 있게 해준다. 그리고 수용체는 약물이 작용할 수 있는 선택성을 부여한다. 약의 분자량, 모양, 구조 등은 특정 수용체에만 결합할 수 있으므로 원하는 효과를 기대할 수 있게 해 준다. 또한 수용체는 효능제 또는 길항제의 형태의 약물을 설계할 수 있다,
최근들어 수용체가 많이 정제되고 발견되고 있다. 대부분의 수용체는 단백질로 거대분자이다. 이는 구조의 특이성을 제공하는데 도움을 준다. 수용체의 특징은 약물과 친화성을 갖고 표적 세포에 풍부하게 존재하고 있으며 화학적 신호전달을 하는 조절단백의 역할을 하기도 하며 치료를 할수 있는지 혹은 독작용을 나타내는지를 결정할 수 있다는 것이다.
약물과 수용체 사이의 효과는 약물-수용체 복합체의 수와 밀접한 관련이 있다. 용량이 적을 때에는 약물의 효과는 용량에 비례하나, 용량이 커짐에 따라 반응의 증가율은 감소하여 결국 용량이 증가해도 효과는 일정한 지점에 도달한다. 이 때 용량- 반응 곡선은 hyperbolic한 곡선을 그린다.
여기서 E는 농도 C에서 나타나는 효과이고 Emax는 약물에 의해 도달될 수 있는 최대 효과, EC50은 최대 효과의 50%를 나타내는 약물농도이다.
한편, 약물과 수용체가 결합할 때 일정한 친화성(affinity)을 갖는다.
이 때 약물이 결합하는 수용체 수(B)와 유리약물농도(C) 사이에는 다음과 같은 식이 성립한다.
Bmax는 유리 약물이 무한대 농도에서 약물과 결합한 수용체의 수이고 KD는 평형해리상수 k2/k1를 의미한다. 평형상태이므로 KD는 최고 결합의 50%를 나타내는 유리약물의 농도가 되고 친화성이 클수록 이 값은 낮아진다. 이 값은 EC50과 같을 수도 있고 다를 수도 있다.
약의 용량 혹은 농도를 대수좌표로하여 횡축에 두고 약효를 정규좌표로 종축에 나타낼 경우에는 sigmoidal 곡선이 형성된다. 농도를 대수좌표로 변환하는 것은 큰 의미가 있다기보다는 다양한 농도에서의 반응을 한 눈에 볼 수 있기 때문이다.
수용체가 효능제와 결합하면 먼저 수용체의 구조가 변한다. 수용체에의 점유와 약물 반응사이의 변환을 연관(coupling)이라고 하는데 이 효율은 수용체의 구조 변화와 관련이 있다. 즉 완전효능제가 부분적 효능제(partial agonist)보다 효율적으로 점유하고 있다.또한 이 효율이 높다는 것은 여분수용체와도 유관하다. 즉 여분이 있다는 것은 완전하게 점유하지 않고서도 반응을 나타냄을 의미한다. 예를 들어 catecholamine의 심근수축력은 베타 수용체가 90%정도 비가역적 길항제에 의해 점유되었을 때도 나타난다. 이는 심근에는 여분의 베타 수용체가 많이 존재함을 시사한다.
특정 효능제에 대한 감수성(EC50)은 수용체와 결합시 친화도(affinity, KD)와 수용체의 총 농도에 의해 영향을 받는다. 약물과 수용체와의 친화도는 주어진 유리약물농도에서 수용체의 점유율을 의미한다.
반응이 네 개의 수용체와 네 개의 효과기(effector)에 의해 일어날 수 있다고 하자. 수용체의 숫자에 여분이 없다고 할 때 KD의 농도와 같은 양의 약물농도에서는 수용체의 점유율이 50%이 되므로 네 개중 두 개가 활성화된다. 따라서 최대 효과의 반이 활성화된다. 만일 수용체의 수가 40개가 된다면 두 개를 활성화시키는 것은 KD보다 훨씬 낮은 농도에서 가능하다. 즉 수용체 농도가 변하면 여분수용체에 의해 감수성이 변함을 의미한다.
길항제(antagonist)는 상경적 길항제(competative antagonist)와 비가역적 길항제(irreversible antagonist)로 나눌 수 있다, 상경적 길항제는 일정한 효능제의 농도 하에 길항제의 농도가 증가함에 따라 효능제의 효과가 점진적으로 억제되나 효능제의 농도가 충분히 높으면 주어진 농도의 길항제는 작용하지 않는 경우이다. 따라서 길항제 농도가 일정하다면 효능제의 Emax는 변하지 않는다. 앞에서 언급한 효능제 농도의 대수좌표 대 반응으로 표시한 sigmoidal 곡선으로 표시할 때 상경적 길항제의 존재시에는 최대 효과는 그대로이면서 곡선은 오른쪽으로 이동한다.
두 곡선에서 길항제가 없을 때의 ED50을 나타내는 효능제 농도를 D1, 상경적 길항제의 존재(농도 A)시 EC50을 나타내는 효능제 농도를 D2라 하면 이 두 용량비는 해리상수 KA와 다음과 같은 식으로 나타낼 수 있다.(Schild equation0
이 때 이 용량비가 2일 때 [A]와 KA는 같다. 또한 (용량비-1)의 대수좌표를 세로축으로 하고 pA를 가로축으로 할 때 생기는 일차직선의 기울기가 -1일 때를 상경적 길항제라 한다. (예-propranolol. 생리학적 농도의 norepinephrine의 수용체 결합은 차단할 수 있으나 여러 요인에 의해 norepinephrine의 농도가 증가하면 이를 차단하지 못한다.)
비가역적 길항제는 상경적이 아니라 수용체에 대한 친화성이 아주 높아서 효능제는 결합할 수 없거나 여분수용체와만 결합할 수 있는 경우이다. 따라서 길항제가 없을 때의 sigmoidal 곡선과 비교시 좌우 이동은 없으나 Emax는 감소한다.비가역적 길항제는 그 작용시간이 긴 편이며 수용체 분자의 대사 속도에 좌우된다. (예-phenoxybenzamine. pheochromocytoma시 catecholamine의 과다 유리의 치료시 수용체와 비가역적 공유결합을 형성하므로 이 종양에 의한 고혈압의 치료에 사용한다)
효능제는 또한 완전효능제(full agonist)와 부분효능제(partial agonist)로 나눌 수 있다. 완전 효능제는 수용체가 완전히 점유되면 최대반응을 나타내지만 부분효능제는 완전하게 점유되었을 지라도 최대 반응을 나타내지 못한다. (예-pindolol과 acebutolol. 베타 수용체에 결합하여 활성화하지만 catecholamine 만큼의 효능을 나타내지 못한다. 고혈압 치료시 나타나는 원치 않는 효과를 줄일 때 사용된다.)
길항작용중에는 수용체와는 관계없이 한 약물이 다른 약물을 불활성화하는 화학적 길항작용(예- protamine이 heparin의 작용을 억제)과 내인성으로 조절되는 생리적 길항작용(예- glucagon과 insulin) 도 있어서 질병의 치료에 적절히 이용되고 있다.
