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물리화학적 상호작용, 흡수 분포 대사 배설시의 약물상호작용

물리화학적 상호작용

조제시 약물간에 일어나는 물리화학적 반응에 의한 상호작용.

산제, 액상제, 주사제 내에서 상호작용하여 침전 및 공융화합물을 생성, 약효를 불활성화하거나 독작용을 나타내는 경우이다. 이러한 반응은 체내에서 일어날 수도 있으므로 정맥투여시 특히 주의를 요한다. 정맥투여는 투여후 바로 분포되므로 경구투여처럼 토해낼 수 없기 때문이다. 이때는 조합산제로 하거나, pH 변경, 제형 변경 또는 투여 간격의 조절이 필요하다.

물리화학적 상호작용으로 배합할 경우 독작용이 있거나 침전, 변색이 있는 경우의 예.

Pepsin/Thiamine/Aspirin + Sodium bicarbonate
Benzylpenicillin + Ethanol
Aspirin + Pyrazolne
Phenovalin + MgO
Tetracyclin + antacids
Phenicillin + Procain

약물의 흡수 과정에서의 상호작용

몸에 투여된 약물이 그 작용을 나타내기 위해서는 위나 소장의 벽 등의 세포로 형성된 관문을 통과하여야 하는데 이 관문은 세포멱과 작은 구멍으로 이루어져 있고 세포벽은 지질 이중층 구조( 단백질과 지질이 소수기 및 친수기로 이중층을 이루는 구조)를 띄고 있다. 이 층을 통과할 때, 저분자 및 수용성 물질은 작은 구멍을 통과하고 고분자 및 지용성 물질은 세포벽의 지용성 성분에 녹아 통과할 수 있다.

이 과정에 영향을 줄 수 있는 요인에는 크게 둘로 나누어 약물의 용해도, 용출속도, 복합체의 형성, 해리상수, 지용성, 흡착성, 점도, 소화관의 pH, 효소의 작용, 생체막 등의 물리화학적 변화, 그리고 흡수 부위의 표면적, 혈류량, 위장관 운동, 체류시간 등의 생리적 상태 변화가 그것이다.

이온화되지 않은 물질이 세포막을 투과할 수 있다는 원리를 바탕으로하여 살펴보면 소화관의 pH와 약물의 해리상수와의 관계는 중요하다. 이를테면 강산성인 위에서는 약산성 약물은 비이온화형으로 존재하여 잘 흡수되고( salicylic acid, Barbiturates 등) 약염기성 약물은 위액의 pH에서 거의 이온화되므로 위점막에서는 흡수되지 않고 소장에서 흡수한다.(morphine, quinidine, ephedrine, tolazoline)

또다른 요인으로는 위에 약물이 존재하는 시간(위배출시간)이 있다. 경구적으로 투여된 약물은 십이지장으로 이동해야 하는데-약산성약물이라 해도 소장의 경우가 표면적 및 혈류량이 커서 소장에서 흡수되는 경우가 빈번함-소화관 운동은 이 시간에 많은 영향을 주고 이는 결과적으로 흡수속도에 영향을 미친다. 항 콜린약물(propantheline 등)은 소화관 운동을 억제하여 위배출을 지연, 흡수속도를 저하시킨다. metoclopramine은 위배출속도를 증가시킨다. 그외에 epinephrine은 국소마취제의 마취활성을 연장시킨다. 이는 혈관수축효과로 흡수에 영향을 주기 때문이다.

약물의 분포과정에서의 상호작용

관문을 통과한 약물은 혈장중으로 분포하게 된다. 혈장은 6-8%의 단백질을 함유하고 있고 이것의 절반정도가 albumin이다. 대부분 약물은 albumin과 결합을 하는데 약물 반응은 albumin과 결합하지 않은 유리형 약물의 농도에 의해서 좌우된다. 즉 결합한 약물은 불활성상태이며 이는 혈장중의 유리형 약물과 평형관계를 이루고 있다가 유리형 약물이 타조직중에 대사 또는 배설되면 새로운 평형상태를 이루며 결합형 약물이 유리형 약물로 방출된다. 결합형 약물의 존재는 더 많은 양을 투여해야 한다는 점에서 손실이라고 볼 수도 있으나 이는 부작용의 영향을 감소시키고 작용의 지속시간은 연장시키므로 유익하다.

이 혈장단백과의 결합이 다른 약물이 있을 경우 변화될 수 있고 이는 유리형 약물농도의 변화를 일으켜 원치않는 효과나 독작용을 일으킬 수 있다.

산성약물중 대다수는 같은 한정된 수의 단백질 결합부위에서 결합하는데, 하나 이상의 산성약물의 투여는 따라서 다른 약물과 경쟁, 치환할 수 있어 경쟁에서 밀린 약물은 유리형으로 존재하게 된다.( phenylbutazone, dicumarol, sulfinpyrazone 등의 항균제와 salicylic acid 병용투여시 항균성이 증가하는 것 등) 이러한 효과는 혈장단백질과 결합하는 비율이 높은 약물에서 더 확실함은 물론이다. 한편 미숙아는 albumin의 양이 비교적 적으며 산성물질 결합부위에 bilirubin이 결합한다. 이런 소아에게 sulfonamide와 같은 제제를 투약하면 albumin에서 bilirubin이 유리하여 핵황달을 일으키기도 한다.따라서 소아에게 이러한 약물을 투여하는 것은 위험하다.

혈장단백의 결합 외에 분포에 영향을 주는 인자로는 체액의 유동 변화가 있다. 체액의 속도 및 유량을 변화시키는 약물이 분포속도를 변화시키는 것 등이다.


약물의 대사과정에서의 상호작용

약물이 체내로 들어오면 일반적으로 효소 등에 의해서 그 활성을 잃거나 오히려 활성형으로 변하기도 한다. 이러한 작용이 바로 대사인데 이는 간장에서 주로 일어난다. 대사에 관여하는 효소계는 간장의 세망내피계에 있는 microsome에 있다. 어떤 약물은 바로 이 효소를 활성화 또는 유도하여 다른 약물 혹은 자기 자신의 대사를 돕기도 하고 , 억제하여 대사를 방해하기도 한다.

phenobarbital 은 theophyline, griseofulvin, dicumarol, diphenylbutazone 등을 불활성화시키는 효소의 활성을 촉진하여 그 작용을 감소시킨다. 약물 뿐만 아니라 chlordane, DDT 같은 살충제는 hezobarbital, phenylbutazone, antihistamine, cortisol 등의 작용 지속시칸을 짧게 한다.

반대로 방해하는 예로는 oxyphenbutazone이 효소를 저해하여 warfarin의 항응고작용을 강화시키는 것, MAO저해제 투여 이후 고감신경효능성 amine류에 대한 감수성 등이 그것이다.

배설과정에서의 상호작용

대사를 받든 받지 않든 약물은 체외로 배설된다. 배설의 중추기관은 신장인데 극성물질은 대사되지 않은 상태로 배설된다. 신장에서는 사구체에서 여과된 약물분자의 대부분이 세뇨관으로 확산되어 다시 혈류로 되돌아가는데 이 과정에서 극성인 물질은 막을 투과하지 못하므로 뇨중에 남고, 충분히 극성이지 않은 물질은 혈류도 돌아가 대사를 받아 좀더 극성인 물질로 바뀌어 배설된다. 따라서 뇨의 pH의 변화 및 세뇨관 분비의 변화는 배설과정에 많은 영향을 준다.

약산성 물질은 알칼리 뇨중에서 보다 높은 청소율로 배설되고 약염기는 반대로 산성뇨에서 배설이 용이하다. 따라서 세뇨관의 pH를 변화시키는 약물은 타 약물의 배설에 심한 영향을 주고 배설시간의 지현은 좀더 지속적인 약효의 발현을 가져온다. 뇨를 산성화 하는 약물에는 salicylic acid, phenobarbital, nitrofurantoin, sulfonamide류 등이 있고 알칼리화하는 약물에는 procaine, imipramine, amphetamine, quinine, levophanol, chloroquine, amitriptyline 등이 있다.

세뇨관 분비기전이란 유기산 또는 유기염기에 대해 양이온 도는 음이온의 특별한 분비기전이 있다는 것인데 이 경우 약물 상호작용은 특정한 약물이 이 수송기전을 저해할 경우 일어난다. penicillin에 대한 probenecid의 효과, chlorpropamide에 대한 allopurinol의 작용 등이 그 예이다.


수용체부위에서의 상호작용

약물의 작용과 직접적인 관계가 있는 부분을 수용체라 한다.A라는 약물과 B라는 약물이 하나의 수용체에서 서로 경쟁하여 치환되거나, 한쪽이 비가역적으로 결합하여 치환되지 못하는데 이는 약물의 수용체와의 친화성의 차이에 기인한다. 또한 결합하였다고 하더라도 이 약물과 수용체와의 복합제가 효과를 나타내는 활성이 적다면 경쟁해서 치환되었다 하더라도 약리작용이 없으므로 상호작용으로서의 의미는 적다 할 수 있다. 예를 들면 atropine은 그 자체로는 약리활성이 없으나 정상적으로 수용체에 결합할 수 있는 acethycholine의 결합을 방해하여 항콜린작용을 나타내는 것이 그것이다.