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약물 반응성의 변화와 약물의 선택

약물에 대한 반응성:

환자들 사이의 질병 상태 및 특이체질, 내성 등 의 환자들간의 개인차, 또한 한 환자에게서도 약을 처음투여하는지의 여부, 치료기간의 경과 등에 따라 반응은 예상한 것보다 증가할 수도, 줄어들 수도 있다.

같은 약물용량도 때로는 효과가 없거나, 독성을 나타나게 할 수 있다.

한 약물에 대해서도 그 약물이 하나의 수용체에만 결합할 확률은 드믈기 때문에 이것으로 인한 원치 않는 효과에 대해서도 고려해야 한다.

약물이 다양한 수용체에 결합하더라도 그 결합성의 크기가 다르므로 특정 용량에 대해 부작용이 있을 수도 있고 없을 수도 있다. 따라서 약물을 결정할 때에는 선택성이 있는 약물인가를 고려하여야 한다.


약물 반응성에 변화를 가져오는 요인

1. 약물이 수용체에 도달할 때의 농도

2. 내인성 리간드의 농도

3. 수용체의 농도

4. 수용체에 결합한 후의 반응

의 변화에 기인한다.


약물이 수용체에 도달하기까지는 약동학적 과정을 거치므로 이 과정에 영향을 주는 어떤 요인이든지 반응성의 변화를 가져온다. 질병상태는 물론, 나이, 성별, 체중등이 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 영향을 줄 수 있다.

내인성 리간드의 농도도 약물 반응성을 변화시킨다. 예를 들어 angiotensin Ⅱ 수용체에 대한 부분효능제인 saralasin은 angiotensin Ⅱ가 증가함으로 인해 혈관수축 및 aldosterone 자극으로 혈압이 증가하는 기전을 억제하지만 angiotensin 농도가 낮은 환자에게는 오히려 혈압이 올라간다,

호르몬, catecholamine류, 신경전달물질의 수용체에 있어서 반응성의 변화는 수용체 수의 증가 또는 감소에 의한 경우가 많다. 수용체가 증가하면 효능제에 대한 감수성이 증가한다. 또한 효능제 자체가 수용체 수를 감소시키거나 길항제가 수용체 수를 증가시킬 수도 있다. clonidine의 경우 α2-adrenergic agonist인데 투약을 갑자기 중단시 갑작스런 고혈압 위기가 있을 수 있다. 수용체 수가 감소하는 경우는 일부 약물에 대한 내성에 의할 수도 있다. 또한 길항제는 내인성 효능제에 의한 하향조절을 방해하여 수용체를 증가시키는 경우도 있다. 어느 경우든 약물 용량의 조절은 물론 갑작스러운 투약의 중단을 피해야 한다.

수용체에 결합한 이후에도 반응은 달라질 수 있다. 수용체에 약물이 결합한 이후로 일어나는 다양한 생화학적 반응들 역시 환자의 질병상태, 나이 등에 의해 다를 수 있다. 진단이 정확함에도 불구하고 예상되는 효과가 없다면 이는 생리학적 불완전성에 의한 것일 수 있다. 예를 들어 심부전증이 심근부전에 의한 것이 아니고 승모판 협착에 의한 것이라면 약물에 의한 심근 수축력의 증가는 기대만큼 없다.

이와 같은 사항을 고려하여 용량을 결정했다 하더라도 사용한 약이 하나의 작용을 나타내기를 기대하는 것은 무리이다. 약물이 결합할 수 있는 부위도 다양하고 결합한 후에도 연관된 생리학적 작용들은 하나의 효과만 나타내지는 않는다. 여러 가지 효과들 중 하나만을 나타내도록 설계하는 것이 선택성을 고려하는 것이다. 선택성이 없는 약물은 독성 혹은 부작용을 보인다. 이러한 선택성은 수용체들에 대한 약물의 친화성을 비교하거나 서로 다른 약효의 ED50을 비교하여 측정한다.

단일 수용체에서 나타날 수 있는 독성은 약물 용량의 증가에 따른 과도한 효능이다. 이를테면 인슐린 투여시 나타나는 저혈당, propranolol 사용시의 기립성 저혈압, warfarin 사용시의 출혈 등이다. 치료지수가 큰 약물이라면 용량을 조절하거나 다른 보조요법을 시행함으로 해결할 수 있다. 치료지수가 작은 약물의 경우는 치료용량에서 독작용이 있을 수 있지만, 약물의 사용이 불가피하다면 다른 약을 치료에 추가하여 사용해야 한다. 동일한 수용체-효과기 기전에 있어서의 원치않는 효과는 치료효과의 연장이라는 점이 그 특징이다.

동일한 수용체에 결합하지만 그 수용체가 각기 다른 조직에 있어서 효과를 원하는 조직 외에서 부작용이 나타나는 경우도 있다. methotrexate는 dihydrofolate reductase를 억제하여 종양세포를 죽이기도 하지만 정상세포도 죽일 수 있다. digitalis는 Na+/K+ ATPase를 억제하여 심근의 수축력을 증가시키나 위장장애나 시력장애를 가져올 수 있다. 이런 경우 용량을 최소화하여 독작용도 최소화하거나 보조약을 사용하는 등의 방법이 필요하다.

약물 자체가 수용체에 대한 선택성이 없어 생기는 독작용도 있을 수 있다. 치료 용량에서 원하는 효과를 이끌어내는 수용체 외에 다른 수용체에도 작용하므로 생긴다.

임상약학이나 신약개발에 있어서 선택성은 약효에 중요한 영향을 미친다. 환자에 따른 약물반응성 및 선택성을 고려하여 약효의 득실을 따져봄이 필요하다.